目前在我國，藥物研發(fā)者更多關(guān)注的是常見病和多發(fā)病的藥物開發(fā)，而罕見病(raredisease)因?yàn)樵谝欢〞r(shí)期內(nèi)患病人數(shù)少、發(fā)生概率低，以其為目標(biāo)，用于治療、預(yù)防、診斷的罕用藥(OrphanDrug)的開發(fā)常常受到忽視，導(dǎo)致很多罕見病患者只能選擇昂貴的進(jìn)口藥或者無藥可用。

　　借鑒國外在罕見病界定以及罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策方面的經(jīng)驗(yàn)，可以對我國罕見病與罕用藥概念的界定與政策實(shí)施有一定的推動(dòng)作用。

　　-各國界定標(biāo)準(zhǔn)各具特點(diǎn)

　　WHO將罕見病癥定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘谋壤��?.65‰～1‰之間的疾病或病變。目前,各國對罕見病認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)上存在一定的差異。美國的規(guī)定認(rèn)為，罕見病是指每年患病人數(shù)少于20萬人(約占總?cè)丝诘?.75%)或高于20萬人但藥物研制和生產(chǎn)無商業(yè)回報(bào)的疾�。蝗毡緞t規(guī)定，罕見病為患病人數(shù)少于5萬人(約占總?cè)丝诘?.4‰)的疾病；澳大利亞規(guī)定，罕見病是指每年患病人數(shù)少于2000人(約占總?cè)丝诘?0.1l‰)的疾��；歐盟規(guī)定，罕見病是指患病率低于0.5‰的疾病(患病人數(shù)相當(dāng)于l8.5萬人)。另外，若罕見病患病人數(shù)超過了規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，美國和歐盟對那些研發(fā)投資無商業(yè)回報(bào)的新藥也授予罕用藥資格，歐盟還強(qiáng)調(diào)此類疾病為嚴(yán)重的危及生命的退化性或慢性疾病。

　　根據(jù)WHO的報(bào)道，目前已確認(rèn)的罕見病有5000~6000種，約占人類疾病的10%。在美國，約有2500萬人患有超過6000種的罕見病。在歐洲，約有5,000~8000種罕見病，受累人群占?xì)W盟總?cè)丝诘?%~8%，即2400~3600萬人。澳大利亞的罕見病受累人群約為120萬人。由幾千種小數(shù)目累積的罕見病人群數(shù)量確實(shí)也是一個(gè)大數(shù)目。我國目前由于未對罕見病進(jìn)行界定，因此疾病種類與受累人群的數(shù)據(jù)未見報(bào)道。

　　由于國情不同，各國對于罕用藥開發(fā)的相關(guān)政策也不盡相同。日本對罕用藥的界定最為苛刻，強(qiáng)調(diào)依據(jù)罕用藥政策資助的新藥應(yīng)有很高的研發(fā)成功率，并且若此藥上市后利潤超過了1億日元，研發(fā)者應(yīng)按最初的協(xié)議所確定的比例將部分銷售額返還給政府，這樣將使政府有更多的資金資助其他罕用藥研發(fā)者。但有評論家指出，日本苛刻的罕用藥入選標(biāo)準(zhǔn)使得本國研發(fā)者更多地指望歐美上市的罕見病新藥，阻礙了原創(chuàng)罕用藥的研發(fā)，也就是說，日本的罕用藥政策更傾向于引進(jìn)。

　　一旦獲得罕用藥資格登記，研發(fā)者享有法律所授予的一系列鼓勵(lì)政策，在藥品上市后還可獲得市場壟斷權(quán)。所以，各國都對罕用藥資格進(jìn)行嚴(yán)格審核，在某些情況下(如嚴(yán)重安全問題以及未按規(guī)定及時(shí)供應(yīng)藥品)，主管部門有權(quán)撤銷藥品罕用藥資格。

　　在日本，如果罕用藥不再滿足登記前的標(biāo)準(zhǔn)，則其資格可被撤銷。在美國和歐盟如果批準(zhǔn)上市的第二個(gè)罕用藥被證實(shí)與已上市的治療同一罕見病的藥物為相似藥物，則撤銷第二個(gè)罕用藥的資格。各國都不將罕用藥研發(fā)者獲得超額利潤作為撤銷的依據(jù)。

　　-依靠政策激勵(lì)罕用藥研發(fā)

　　在一個(gè)市場經(jīng)濟(jì)體系中，要改善罕見病患者藥物治療的可獲得性和可及性，政府制訂相關(guān)的刺激政策是至關(guān)重要的。同時(shí)，也要認(rèn)識到罕見病的概念具有相對性。隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展和人們對疾病認(rèn)識的深入，疾病是否屬于罕見病也是變化的。各國的界定標(biāo)準(zhǔn)在初次制定實(shí)施后，經(jīng)過了受批評、討論、修改和完善的過程。在這個(gè)過程中，對相似藥物、藥物臨床治療優(yōu)越性等概念進(jìn)一步進(jìn)行了區(qū)分和界定。

　　美國的罕用藥政策實(shí)施后不久，就有批評家指出法案存在一個(gè)根本性的漏洞，即未界定清楚新藥與老藥的相似性問題。FDA意識到此問題有可能削弱罕用研發(fā)者的積極性，于是在1992年頒布《罕用藥管理?xiàng)l例》，明確界定了“相似藥物”的概念，力求避免審批僅在分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行簡單改變的新藥的上市，以此來保護(hù)第一位市場壟斷者的利益。

　　值得注意的是，由于藥品研制機(jī)制的不同，對于小分子類化學(xué)藥物和大分子的生物制品相似藥物的界定也是不同的。對于小分子類化學(xué)藥品，相似藥物的前提是兩種藥物活性成分的相似性，即新藥與已上市罕用藥治療相同適應(yīng)證，并具相似的活性物質(zhì)。美國、歐盟對大分子藥物兩藥物相似性的前提是，由相同原理形成的分子結(jié)構(gòu)并具有相似的治療作用。

　　美國規(guī)定，第二個(gè)新藥只有證實(shí)比第一個(gè)藥物臨床療效更優(yōu)或顯示出重要的臨床收益，F(xiàn)DA才接受其罕用藥申請。臨床治療優(yōu)越性可理解為：臨床上更有效，更安全；新藥能促進(jìn)患者保健(多從方便性、依從性，舒適感，耐受程度等方面考慮)。另外，F(xiàn)DA授予某一藥物罕用藥資格是以其活性成分為基礎(chǔ)，而不是以劑量形式為基礎(chǔ)，也就是說，新藥與已有藥品雖具有相同活性成分，但劑量規(guī)格或劑型不同都將不會(huì)被單獨(dú)授予罕用藥資格。

　　歐盟和澳大利亞對臨床優(yōu)越性的界定和重要臨床收益的評價(jià)指標(biāo)與美國相似。2004年9月，歐盟出臺的《罕用藥醫(yī)學(xué)合理性和重要臨床收益假設(shè)的支持性信息指南》(草案)指出，對一些沒有太多臨床經(jīng)驗(yàn)的罕見病新藥臨床治療收益的評價(jià)可依據(jù)申請者制定的經(jīng)證實(shí)的合理假設(shè)。對這一藥物潛在收益的假設(shè)應(yīng)是醫(yī)學(xué)上合理的，并基于正確的藥理學(xué)原則。一般來講，潛在收益證據(jù)應(yīng)依據(jù)新藥與現(xiàn)存方法(能支持重要臨床收益的理論)的比較獲得，如更有效、更安全、有更好的藥動(dòng)學(xué)特征。證實(shí)藥品醫(yī)學(xué)價(jià)值的合理性應(yīng)建立在藥品體內(nèi)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，這為新的罕見病藥品的評價(jià)確立了審批標(biāo)準(zhǔn)。

　　國外罕用藥激勵(lì)政策的出臺，使許多罕見病的治療方案從無到有，取得了很好的效果。在美國，1983年罕用藥政策實(shí)施之前僅上市10個(gè)治療罕見病的藥物，而到2007年2月，F(xiàn)DA登記的罕用藥1697個(gè)，獲得上市的302個(gè)，大約有110家制藥公司已經(jīng)擁有FDA的罕用藥市場批準(zhǔn)。盡管大多數(shù)公司只有一種罕用藥，但約有40%公司有兩種或更多的在研罕用藥。截至2007年4月，歐盟447個(gè)罕用藥獲得登記，34個(gè)上市；日本在1993~2004年間共有98個(gè)罕用藥上市。

　　-我國相關(guān)政策亟待完善

　　我國早在1999年版的《藥品注冊管理辦法》就提到罕見病和治療罕見病新藥，但至今未對其進(jìn)行明確界定，采取的激勵(lì)政策作用也并不明顯。現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》(2005年版)對罕用藥研發(fā)也沒有更進(jìn)一步地激勵(lì)政策。在2007年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《藥品注冊管理辦法》征求意見稿中，提到“艾滋病治療新藥、優(yōu)于已上市治療惡性腫瘤、罕見病等疾病的新藥，將納入特殊審批的‘綠色通道’，簡化審批程序”，但是，并沒有對罕見病以及罕見病用藥進(jìn)行專門界定。應(yīng)該說，我國的罕見病和罕用藥的相關(guān)政策還是相對滯后的。

　　有一種錯(cuò)誤觀點(diǎn)認(rèn)為，罕見病并不重要，從而認(rèn)為毋須在罕用藥的研發(fā)上投入過多。事實(shí)上，如果不具備識別罕見病及研制與審批上市相應(yīng)新藥的能力，這類小概率疾病就有可能變成大概率疾病，例如，艾滋病和肺結(jié)核。而要想獲得這些能力，使我國的罕見病管理與罕用新藥研發(fā)機(jī)制專門化、常規(guī)化是必要的。國外的經(jīng)驗(yàn)也證明，在市場經(jīng)濟(jì)環(huán)境下，要改善罕見病患者用藥和健康狀況，實(shí)施罕用藥傾斜政策是必須的。這一政策的實(shí)施不僅能產(chǎn)生巨大的社會(huì)影響，同時(shí)也能推動(dòng)醫(yī)藥科技的進(jìn)步，如基因技術(shù)、DNA芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物基因組學(xué)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)等新興科技在罕用藥研發(fā)領(lǐng)域中的成功應(yīng)用。美國、歐盟近年來還不斷在加強(qiáng)罕見病與罕用藥政策的傾斜力度。為了促進(jìn)我國罕見病患者用藥可及性，提高他們的生命質(zhì)量，預(yù)防罕見病造成的社會(huì)危害和維護(hù)社會(huì)公平，建立我國的罕見病與罕用藥管理傾斜政策必要。

　　有一點(diǎn)值得決策者注意，就是相關(guān)界定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國情。目前，我國現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》還尚未對罕見病和罕用藥進(jìn)行明確的界定。同時(shí)，我國也出臺了一些職業(yè)病和地方病管理規(guī)定和一些嚴(yán)重疾病的研究、醫(yī)療保障傾斜政策，但是都未從疾病是否“罕見”這樣的角度來對這些疾病進(jìn)行集中的管理，這樣有限的政府投入被分散了，政策的實(shí)施效果也不明顯。

　　業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，罕見病和罕用藥的界定應(yīng)緊扣“罕見”一詞。由于罕見，罕見病患者在市場經(jīng)濟(jì)條件下面臨無藥可治、用藥短缺困境之中，罕見病和罕用藥的傾斜政策的出臺體現(xiàn)了政府為矯正市場失靈、促進(jìn)全民健康和維護(hù)社會(huì)公平的職責(zé)。但同時(shí)也面臨著資源配置效率與道德責(zé)任的沖突，低效率配置反而造成了社會(huì)整體福利的損失。所以，在實(shí)施了罕用藥的傾斜政策的國家，“罕見”的流行病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)本國的經(jīng)濟(jì)實(shí)力來制定，如果罕用藥治療的目標(biāo)疾病擴(kuò)大并使受累的目標(biāo)人群超過了規(guī)定，罕用藥的資格也隨即取消，相應(yīng)的優(yōu)惠政策也被剝奪。對具體罕見病的流行病學(xué)計(jì)算，也是國外在政策實(shí)施中的難點(diǎn)，會(huì)存在以罕用藥資格上市后適應(yīng)證擴(kuò)大的問題。由于我國人多、資源少，可借鑒日本和新加坡的經(jīng)驗(yàn)，采取以引進(jìn)為主罕用藥政策設(shè)計(jì)，對罕見病的界定在一定流行病學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)更強(qiáng)調(diào)疾病的嚴(yán)重程度、治療不可替代性，可將罕用藥的范圍擴(kuò)展到國外已經(jīng)認(rèn)定的藥品。

　　另外，還需要提高罕見病患者藥物治療的可及性，應(yīng)建立配套的管理措施。實(shí)施罕用藥傾斜政策體制的實(shí)質(zhì)是為了提高罕見病患者藥物治療的可及性。為了使研發(fā)出來的罕見病新藥患者能用得上，還需要出臺一系列的配套的管理措施。包括：①應(yīng)將促進(jìn)研發(fā)的優(yōu)惠政策擴(kuò)展到生產(chǎn)、經(jīng)營的領(lǐng)域，如出臺市場壟斷權(quán)、稅收優(yōu)惠、定價(jià)補(bǔ)償、進(jìn)口優(yōu)惠等政策；②建立罕見病患者醫(yī)療專項(xiàng)的保險(xiǎn)或醫(yī)療救助基金，使他們能買得起、用得上罕用藥。同時(shí)也可設(shè)立罕見病專門的基本藥物目錄或保險(xiǎn)報(bào)銷目錄，因?yàn)椴⒉皇撬�有罕見的病都是難治療的(如肝豆?fàn)詈俗冃?，同時(shí)難治療的罕見病也包括一些對癥與支持治療藥物。③加強(qiáng)醫(yī)院罕見病與罕用藥管理制度建設(shè)。建立專門的罕見病藥品目錄，使罕見病患者能及時(shí)地獲得藥品，并對罕見病用藥的有效性、安全性狀況進(jìn)行監(jiān)測。對新發(fā)現(xiàn)的罕見病醫(yī)院也要注意對其治療記錄的存檔并保留患者相關(guān)標(biāo)志性樣本，國家也應(yīng)對罕見病與罕用藥的相關(guān)信息建立統(tǒng)一的收錄信息系統(tǒng)。④重視公益性信息服務(wù)機(jī)構(gòu)建設(shè)。為了幫助罕見病患者獲得更多的求助方式和治療信息，在我國應(yīng)盡快建立一些公益性的信息服務(wù)機(jī)構(gòu)。如美國的罕見病研究中心(CSOD)與歐洲的Eurordis、Orphanet等，它們將患者與研發(fā)組織、制藥企業(yè)和政府機(jī)構(gòu)連接起來，為罕見病患者提供治療與新藥研制信息。如NORD的數(shù)據(jù)庫就有約1150種罕見病信息。這些組織的服務(wù)既提高了人們對罕見病的認(rèn)識，幫助了罕見病患者，又能在盡量短的時(shí)間內(nèi)為罕見病新藥的臨床試驗(yàn)找到合適的受試人群，同時(shí)也能幫助制藥企業(yè)在盡量短的時(shí)間內(nèi)鎖定銷售對象。